Anwendungsgebiete von Bisphosphonaten

Seit geraumer Zeit ist die Zunahme von Nebenwirkungen im Kieferbereich nach einer Bisphosphonattherapie zu beobachten. Die Landeszahnärztekammer Baden-Württemberg hat dies zum Anlass genommen über das Heilberufe-Kammertreffen eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärzten, Zahnärzten und Apothekern anzuregen. Ein erster Schritt, um die bestehende Problematik stärker in das Bewusstsein der baden-württembergischen Heilberufler zu rufen, soll in diesem Zusammenhang die gemeinsame Veröffentlichung des nachstehenden Beitrags über Bisphosphonate, ihre Anwendung, ihren Benefit und ihre Nebenwirkungen in den amtlichen Mitteilungsorganen der Landesärzte-, Landesapotheker- und Landeszahnärztekammer Baden-Württemberg darstellen.

Anwendungsgebiete von Bisphosphonaten. In der westlichen Bevölkerung ist die Osteoporose eine der häufigsten metabolischen Knochenerkrankungen. Frauen nach der Menopause sind davon doppelt so häufig betroffen wie Männer. Als Kriterium für deren Fortschreiten dient die eingetretene Reduktion der Knochendichte. Wegen der längeren Lebenserwartung begegnen wir einer zunehmenden Zahl an Patienten mit altersabhängiger und andererseits auch Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose, die frühzeitig mit wirksamen Medikamenten behandelt werden.

In diesem Zusammenhang rückten die von Ärzten seit mehr als einem Jahrzehnt gerne hauptsächlich oral verabreichten Bisphosphonate in den Vordergrund, nachdem Hormontherapien wegen deren Nebenwirkungen gemieden werden.

Tumorerkrankungen mit Knochenmetastasen. Viele der bösartigen Tumoren wie das Mammacarcinom, das Prostata-Ca und andere Tumoren gehen einher mit Knochenmetastasen. Sowohl osteoplastische (osteosklerotische) als auch osteolytische Metastasen führen zu einer Instabilität des betroffenen Knochenareals. Diese lösen im vielen Fällen starke Schmerzen aus und es kann zu fatalen Spontanfrakturen zum Beispiel der Wirbelkörper kommen. Umfassende, mit erheblichen Nebenwirkungen verbundene Schmerztherapien können durch den Einsatz von Bisphosphonaten so moduliert werden, dass sie den Betroffenen eine bessere Lebensqualität gewähren.

Bei Patienten mit malignen Erkrankungen mit Metastasen werden Bisphosphonate meist intravenös als Infusionen verabreicht.

Plasmocytom. Am multiplen Myelom oder Plasmocytom erkranken etwa 3.000 Patienten pro Jahr in Deutschland neu. Auch bei solchen Patienten ist der Einsatz von Bisphosphonaten eine Therapieform, die die für diese Erkrankung typischen lytischen Läsionen im Knochen eindämmen kann.

Nebenwirkungen der Bisphosphonate. Das Auftreten von schwer behandelbaren Knochennekrosen auf zahnärztlichem Fachgebiet ist eine gefürchtete Nebenwirkung. Auf Kiefernekrosen, (ONJ osteonecrosis of the jaw) als mögliche Nebenwirkung der Bisphosphonate wurde erstmals im Jahre 2003 in den USA hingewiesen.

Fallbeschreibung. In unserer Praxis schreckte uns der erste Fall im Jahre 2004 auf. Nach Entfernung eines halbretinierten Weisheitszahnes im Unterkiefer bei einem 72-jährigen Patienten beobachteten wir zunächst eine verzögerte Wundheilung. Schließlich stellten wir nach vier Wochen eine ungewöhnlich große Nekrose des Knochens fest, wie wir sie auch bei lokal bestrahlten Tumorpatienten nach Eingriffen im Kopf-Halsbereich fürchten. Mehrfache Versuche die Knochennekrosen abzutragen und anschließende plastische Deckungen scheiterten. Der Fall nahm einen dramatischen Verlauf. Es musste eine Unterkiefer Teilresektion durchgeführt und eine Osteosyntheseplatte eingesetzt werden. Erst spät erkannten wir, dass der Patient wegen eines metastasierenden Prostatakarzinoms Infusionen mit Bisphosphonaten erhalten hatte (Eine Ausheilung der Knochennekrose ist bei diesem Patienten nicht eingetreten).

In einer Pressemitteilung vom 27.6.2007 informierte die Roche Pharma AG über „Kurzinfusion bei starken Knochenschmerzen. Bisphosphonate werden nicht nur zur Osteoporoseprävention bei postmenopausalen Frauen erfolgreich eingesetzt. Auch in der Brustkrebstherapie vor allem bei Patientinnen im lokal fortgeschrittenen Krankheitsstadium haben sie sich bewährt“.

Allerdings veröffentlichte die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Ende 2007 eine Warnung. Sie warnt vor schweren Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen unter einer Behandlung mit Bisphosphonaten, die die Bewegungsfähigkeit drastisch einschränken können. Die Gefahr schwerer Muskel- und Skelettschmerzen werde zwar, so die FDA, bei allen Bisphosphonaten in den Produktinformationen benannt, aber ein Zusammenhang zwischen der Bisphosphonattherapie und den Schmerzen werde von den Ärzten oft verkannt (Die Deutsche Apothekerzeitung vom 10.1.2008)

Das bedeutet, dass die durch Knochenmetastasen ausgelösten Schmerzen, die das Medikament vor Ort lindert, als Nebenwirkung vom Medikament selbst den ganzen Körper betreffen kann. Diese Symptome verschwänden in der Regel innerhalb weniger Tage. Die FDA rät allen Ärzten zu prüfen, ob schwere muskulo­skelettale Schmerzen Folge einer Bisphosphonattherapie sein können. Es gibt also eine weitere ernst zu nehmende Nebenwirkung außer der Gefahr der Osteonekrose im Kiefer.

Wirkmechanismus. Bisphosphonate sind Pyrophosphat-Analoga, bei denen eine Substitution des Sauerstoffs durch Kohlenstoff in der P-O-P-Bindung erfolgt. Bei osteo­porotischen Umbauvorgängen oder Knochenmetastasen erreicht man durch Einsatz von Bisphosphonaten eine deutliche Reduktion der osteoklastischen Prozesse. Die Bisphosphonate „versperren“ den Osteo­klasten den Zugang zur Knochenoberfläche und bewirken eine effektive Hemmung des fortschreitenden Knochenabbaus. Da die Osteoblasten wahrscheinlich ihre normale Aktivität aufrechterhalten, wird eine Zunahme der Knochendichte von circa zwei Prozent bis drei Prozent pro Jahr erreicht. Bisphosphonate verbleiben über Jahre im Knochen (eventuell zehn Jahre und mehr). Sie verändern die Knochenphysiologie empfindlich. Die Bildung von Osteonekrosen wird wahrscheinlich dadurch begünstigt, dass die Neubildung von Blutgefäßen erheblich gestört und damit die Blutversorgung der Knochenareale im Ober- und Unterkieferknochen vermindert wird.

Tumorerkrankungen und Meta-stasen sind durch eine übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht mehr durch eine entsprechende Knochenneubildung ausgeglichen wird. Unter Medikation zum Beispiel mit Alendronsäure wird selektiv die Osteoklastenaktivität und damit die resorptiven Vorgänge im Knochen reduziert, was zu einer Minderung der skelettalen Komplikationen der Knochenerkrankungen führt. Klinische Studien an Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen, hemmenden Effekt auf die Osteolyse und eine positive Wirkung auf skelettale Befunde. Angeblich sollen Bisphosphonate auch der Entstehung von Knochenmetastasen entgegenwirken können. Bei Frauen, die bereits Knochenmetastasen haben, wird die dauerhafte Reduktion von Knochenschmerzen zu einem der wichtigsten Ziele der Therapie. In Studien hatten 6 mg Ibandronat i.v. oder 50 mg oral verabreicht das Risiko für Skelettkomplikationen um bis zu 40 Prozent signifikant verringert. Bei Patientinnen mit starken Knochenschmerzen oder drohender Frakturgefahr gilt die Behandlung mit Bisphosphonatinfusionen als Mittel der Wahl.

Risiko bei zahnärztlichen Behandlungen bei Patienten mit Bisphosphonattherapie. Vor nicht heilenden Ulzera und Nekrosen der Kieferknochen wurde erstmals in einer australischen und einer amerikanischen Publikation 2003 gewarnt. Der gegenwärtige Stand der Risikobewertung bei zahnärztlichen Behandlungsmaßnahmen bei chirurgischen Eingriffen favorisiert eine Einteilung der Patienten auf Vorschlag einiger Autoren (zum Beispiel Abu-Id MH et al.) in zwei Risikogruppen:

• Patienten mit hohem Risiko, dazu gehören alle Tumorpatienten, die eine intravenöse Bisphosphonattherapie erhielten oder erhalten. Erschwerend kommt bei manchen dieser Patienten eine additive Chemo- und/oder Strahlen-Therapie oder eine Behandlung mit Cortisonpräparaten hinzu.
• Patienten mit Osteoporose bei oraler Bisphosphonattherapie ohne begleitende zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Bei ihnen besteht ein geringeres Risiko.

Auswirkungen der Bisphosphonattherapie bei Osteoporose. Abhängig von der verabreichten Dosis kann es auch bei „nur“ oraler Einnahme (diskutiert wird ein Zeitraum von drei Jahren) zu Wundheilungsstörungen und Knochennekrosen nach zahnärztlichen chirurgischen Eingriffen kommen. Hier spielen zusätzliche Faktoren wie, ein Diabetes mellitus, eine reduzierte Abwehrlage, Behandlung mit Immunsuppressiva, parodontale Erkrankungen, kombiniert mit anderen Risikofaktoren wie Rauchkonsum und die Mundhygiene des Patienten eine Rolle.

Woran erkennt man, welches Risikostadium der Patient, den wir chirurgisch behandeln wollen, erreicht hat. Welcher Grad der Aufsättigung im Knochen ist erreicht? Bisphosphonate verbleiben nach Absetzen wahrscheinlich über ein Jahrzehnt in den Knochenstrukturen aktiv. Der durch Bisphosphonate verursachte Stillstand des Knochenabbaus durch selektive Hemmung der Osteoklasten stört die Knochenphysiologie empfindlich. Die Störung des Knochenstoffwechsels induziert durch Bisphosphonate trifft die restlichen Skelettknochen weit weniger als die Alveolarkämme, insbesondere den fast ständig unter Belastung stehenden Knochen des Unterkiefers. Noch gibt es keine ausreichenden evidenzbasierten Parameter, die eine Aussage über das Risiko einer Osteonekrose zulassen. Ein möglicher Test um das Risiko einer Kiefernekrose abzuschätzen bietet eventuell ein Bluttest (C-terminales Telopeptid/CTx.). Mit ihm lässt sich die Knochenzellenaktivität oder Resorptionsrate feststellen. Marx et al. zeigten in einer Studie mit 30 Patienten dass bei 17 Patienten mit osteonekrotischen Veränderungen im Kiefer nach Absetzung der Bisphosphonate langsam wieder erhöhte CTx-Werte beobachtet werden konnten. Dies lässt auf einen sich erholenden Knochenstoffwechsel schließen. Daraus leiten Marx et al. folgende klinische Empfehlung ab:

Zahnimplantate. Offensichtlich sind eine große Anzahl von Zahnimplantaten bei Patienten unter Bisphosphonattherapie inseriert worden, die komplikationslos osseointegrierten, ehe man über die möglichen Risiken einer Nekrose Bescheid wusste. Viele davon scheinen bisher wenig problematisch zu sein. Tritt aber eine Periimplantitis unter Bisphosphonattherapie auf, die eine Explantation erforderlich macht, ist mit gravierenden Folgen, schwer beherrschbaren Nekrosen, zu rechnen. Hier fehlen noch exakte Zahlen und Erfahrungen. Bei Zahnextraktionen oder anderen zahnärztlichen Eingriffen, die vor oder innerhalb der ersten drei Jahre während der Einnahme von oralen Bisphosphonaten erfolgen, werden bislang selten Wundheilungsstörungen und Knochennekrosen gemeldet. Werden sie aber länger als drei Jahre oral verabreicht insbesondere bei intravenöser Applikation, ist die Gefahr von Nekrosen hoch.

Diskutiert wird, dass vor zahnärztlich chirurgischen Eingriffen und Implantatinsertionen bei Patienten die Therapie mit Bisphosphonaten über einen noch nicht exakt bestimmbaren Zeitraum ausgesetzt werden sollte. Da Bisphosphonate über ca. zehn Jahre im Knochen verbleiben, ist diese Überlegung (drug holiday) mit großem Fragezeichen zu versehen. Hier müssen dringend weitere Erfahrungen gesammelt und zusätzliche Untersuchungen abgewartet werden, um genauere Empfehlungen aussprechen zu können. Wichtig ist, dass der Bisphosphonate verschreibende Arzt und der Zahnarzt zukünftig interdisziplinär d. h. patientengerechter zusammenarbeiten. Aufklärung sollte auch in den Apotheken bei Aushändigung der Medikamente erfolgen. Rasch müssen wissenschaftliche Studien genauer klären, welchen Einfluss die BPh auf den Knochenstoffwechsel und insbesondere auf die Blutversorgung haben, um Lösungen zu finden, wie die gravierenden Nebenwirkungen dieser Medikamente gemildert werden können. Dies möglichst vor Beginn einer noch großzügigeren Indikationsstellung und deren größeren Verbreitung in der Bevölkerung.

Vor Beginn der Bisphosphonattherapie muss ein umfassendes zahnärztliches Behandlungskonzept erarbeitet werden, um die Osteoporosepatienten keinen unnötigen Risiken auszusetzen.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit, Informationen vom Arzt an den Zahnarzt. Um die genannten Risiken für unsere mit Bisphosphonaten behandelten Patienten, sei es aufgrund einer Osteoporose oder bei Tumorpatienten, zu minimieren und den Schweregrad der Nebenwirkungen in der Mundhöhle während und nach entsprechenden Behandlungen zu reduzieren, ist eine enge interdiszi­plinäre Zusammenarbeit gefragt. Dies gilt besonders für Patienten, die an malignen Tumoren erkrankt sind. Es bedarf eines guten Informationsaustauschs zwischen Hausärzten, Onkologen, Orthopäden und Zahnärzten unter Einbindung des Patienten mit seinen Angehörigen. Leider gibt es immer noch Patienten, die nicht wissen, dass ihnen Bisphosphonate verordnet wurden. Wir Zahnärzte müssen gezielt nach Erkrankungen fragen, bei denen Bisphosphonate verschrieben werden, zum Beispiel Osteoporose. Die Erhebung einer genauen Anamnese wird in unseren Zahnarztpraxen, hier die Frage nach den spezifischen Medikamenten, besonders wichtig (Die Aufnahme der Frage nach Bisphosphonaten in die Anamnesebögen ist zu empfehlen, falls noch nicht geschehen).

Patientinnen und Patienten, die an einer Osteoporose leiden, sollten in jedem Fall von ihrem Arzt zu ihrem Zahnarzt geschickt werden, bevor die Medikation mit Bisphosphonaten gestartet wird. Der Zahnarzt sollte vom behandelnden Arzt über das Medikament, die Dosierung und die beabsichtigte Behandlungsregime informiert werden.

Tumorpatienten vor einer Chemo- oder Radiotherapie insbesondere im Kopf-Halsbereich bedürfen einer zusätzlichen Betreuung. Der Zahnarzt sollte eine Vorlaufzeit von mindestens vier Wochen für seine Behandlungsmaßnahmen zur Verfügung haben. Alle zahnärztlich chirurgischen Maßnahmen sollten unter antibiotischer Abschirmung durchgeführt werden (Am besten intravenös verabreicht). Alle Knochenareale zum Beispiel nach Zahnextraktionen sollten komplett mit Schleimhaut plastisch gedeckt werden. Bei jeder systemischen Chemotherapie (auch Bisphosphonattherapie) ist mit oralen Nebenwirkungen zu rechnen. Ist die Diagnose Krebs vom Onkologen gestellt, sollte der Zahnarzt über die Lokalisation und das Tumorstadium und eventuelle Metastasierungen informiert werden, damit er seine notwendigen Maßnahmen unverzüglich einleiten kann. Er sollte über die in der Klinik durchgeführten und weiter geplanten Operationen, Chemo- und Strahlentherapie besonders im Kopf- Halsbereich unterrichtet werden. Besondere Beachtung muss solchen Patienten geschenkt werden, bei denen sowohl Chemotherapie und eventuell eine Strahlentherapie im Kopf-Halsbereich durchgeführt werden oder wurden, und bei denen zusätzlich eine Medikation mit Bisphosphonaten wegen Knochenmetastasen erfolgt.

Maßnahmen des Zahnarztes vor Beginn und begleitend zu einer Bisphosphonattherapie durch den Arzt:

1. Eingehende Untersuchung des Ober- und Unterkiefers, Zustand der Mundschleimhäute, Zahnstatus mit Vitalitätsproben, Zustand der Gingiva und des Parodonts. Speichelfluss und seine Zusammensetzung.
2. Liegen parodontale Erkrankungen vor. (Professionelle Zahnreinigungen, Anleitung zur Mundhygiene). Nikotinabstinenz.
3. Röntgendiagnostik (Orthopantomogramm, gegebenenfalls Zahnfilme eventuell DVT Aufnahme).
4. Überprüfung des herausnehmbaren Zahnersatzes bei Prothesenträgern. Prävention von Druckstellen. Unterfütterung von Prothesen.
5. Kariesbehandlung und Entfernung nicht erhaltungsfähiger Zähne. (Beseitigung anderer gefährdender Befunde wie verlagerte und retinierte Zähne, linguale oder palatinale Exostosen).
6. Endodontische Behandlungsmaßnahmen bei strenger Indikationsstellung und unter aseptischen Kautelen. Fragliche Zähne besser entfernen!
7. Chirurgische Eingriffe möglichst vier Wochen vor Beginn einer Chemotherapie oder Beginn einer Bisphosphonattherapie durchführen.
8. Nachuntersuchungen in kurzen Intervallen, je nach Zustand des Patienten und welche weiteren Therapiemaßnahmen bei ihm durchgeführt wurden oder geplant sind.
9. Ernährungshinweise.

Bisphosphonate, ein großer Markt für die Pharma-Industrie: Bisphosphonate wie Alendronsäure (Fosamax) werden aufgrund der Vorbehalte, die Patientinnen und Ärzte der Hormonersatztherapie entgegenbringen, vermehrt gegen die postmenopausale Osteoporose vorbeugend gegen Frakturen eingesetzt. So wirbt zum Beispiel die Firma Ratiopharm: „Alendronsäure, Intelligenter“ Osteoporosewirkstoff. Ab sofort auch als Generikum (Alendronsäureratio pharm 70 mg). Neues Generikum senkt volkswirtschaftliche Kosten. Mit Alendronsäure steht nun ein hochwirksames und zugleich kostengünstiges Präparat zur Verfügung. Es besteht ein Einsparpotenzial von 25 Prozent gegenüber dem Originalpräparat. Hochgerechnet auf die jährlichen Verordnungskosten könnten durch den Einsatz von Generika insgesamt 36,3 Millionen Euro eingespart werden. Damit leistet Alendronsäure einen wichtigen Beitrag zur Senkung der Kosten im Gesundheitswesen.“ Wir Zahnärzte sehen uns in der Pflicht, Osteoporose- und Tumorpatienten mit ihrer schweren Erkrankung eine möglichst unbeschädigte Mundhöhle, ein taugliches Kauorgan und damit eine erträgliche Lebensqualität zu erhalten. Ärzte, Zahnärzte und die Pharmaindustrie müssen gemeinsam Wege finden, die Nebenwirkungen der Bisphosphonate auf dem Gebiet der Zahnmedizin, der Kiefernekrose, weitgehend zu vermeiden.

Dr. Frank Kehrer